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连珠炮:北大学者接连开发探寻大脑的两种荧光探针
[版面:军事天地][首篇作者:foofy] , 2018年07月12日23:52:49 ,102次阅读,0次回复
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发信人: foofy (不才), 信区: Military
标  题: 连珠炮:北大学者接连开发探寻大脑的两种荧光探针
发信站: BBS 未名空间站 (Thu Jul 12 23:52:49 2018, 美东)

http://zhishifenzi.blog.caixin.com/archives/184022

最近,来自北京大学生命科学学院的李毓龙课题组,连续开发出了两种特异性神经递质
探针,分别适用于体外体内监测乙酰胆碱和多巴胺信号。两种探针具有极高的灵敏度、
特异性、信噪比、动力学和光稳定性,可以精确检测多种动物活体的乙酰胆碱或多巴胺
变化情况。其优异的性能已在十几种神经元以及一些非神经细胞中得到了验证。7月9日
和7月12日,《自然·生物技术》(Nature Biotechnology)和《细胞》(Cell)分别
报告了这两种技术。

“这无疑是神经科学研究的一个突破,可能会揭示令人兴奋的发现。我们迫不及待地想
在我们的系统中测试它,而类似的方法可以用来设计其他神经递质的探针。” 密歇根
大学教授、神经科学专家许献忠(Shawn Xu)在评论新型乙酰胆碱探针时说:“我很兴
奋,期待看到更多这样的探针开发。”

神经递质是人体内部的“信使”,负责为神经细胞传递信号,在肢体运动与思维活动中
不可或缺。其中,乙酰胆碱是人类发现的第一种神经递质,负责调节肌肉收缩、激素分
泌、学习记忆等过程。一旦它的信号传递失常,人们就有可能被先天性肌肉萎缩、糖尿
病等疾病缠身。多巴胺也是极其重要的神经递质,参与调控我们的学习记忆、控制运动
、感受褒奖,而帕金森症、多动症的发病原因可能就与多巴胺的失调有关。

要更好地研究这些神经递质在生理、病理过程中扮演的角色,研究人员需要实时检测活
体内特定脑区的神经递质信号变化,看清它们的“一举一动”。然而,传统的检测手段
不够灵敏,很难满足研究人员的需求。
这一新型探针的原理在于,其利用神经递质的人源G蛋白偶联受体作为探针的骨架,并
把对结构变化敏感的荧光蛋白(cpEGFP)嵌入受体。受体与神经递质结合后会引发构象
变化,而构象变化则会被转换为荧光信号。接下来,研究者结合现有的成像技术,就能
看到神经递质浓度实时变化情况。换句话说,新型探针把“难以捉摸”的神经递质变化
情况变成了直观、易测的荧光信号。在此基础上,研究者还对探针进行了全方位的优化
,使具有极高的分子特异性和时空分辨率(时间上达到毫秒级,空间上可精确至单细胞
)。

“我们用这个原理开发了一系列的神经递质探针,说明这个方法具有很好的可推广性,
为今后大规模开发其他神经递质、神经调质探针奠定了扎实的研究基础。”李毓龙向《
知识分子》表示。
由于该类探针具有可基因编码的特性,研究者可以通过转染、病毒注射以及构建转基因
动物等手段,将新型探针表达在细胞、小鼠脑片,以及活体果蝇、斑马鱼及小鼠中。

实验结果表明,即使该探针长时间存留在动物体内,也不会对其生长状态产生明显影响
。用电刺激小鼠脑片时,新型探针可以敏锐检测到其间的多巴胺释放。并且,当活体的
动物大脑受到嗅觉刺激、视觉刺激,或是进行学习记忆、交配等行为时,其相关的多巴
胺信号变化都能被探针显示出来。
“相比于传统的神经递质检测方法,新探针拥有基因编码、高灵敏性、高特异性、快速
的动力学反应等优势。”乙酰胆碱探针研究论文的共同第一作者、北京大学博士井淼介
绍说。
多巴胺探针研发论文的共同第一作者、李毓龙实验室博士研究生孙芳妙补充道:“传统
手段无法实现同时对于多个神经元感受神经递质信息的记录,并且难以达到细胞特异性
和足够的时空分辨率,而新型探针可以做到。”
美国密歇根大学生命科学学院教授叶冰(Bing Ye)介绍说:“以前的几种方法存在两
类主要局限:一类是方法的时空分辨率过低;另一类则在于只能检测单个细胞,因而无
法得到某一脑区的整体观。而该类探针的出现,解决了这两个看似不可调和的局限。”
对于该类探针的应用前景,美国科学院院士、斯坦福大学教授骆利群评论说:“我认为
这是一个重要的进步,将被社会广泛使用。”
中国科学技术大学教授、神经生物学家毕国强则表示:“这是一个大家期待许久的重要
突破。我非常期待大家应用这个工具取得新的研究成果。”他谈到,研究者巧妙地利用
了天然的神经递质受体与荧光蛋白结合,再利用大规模突变筛选,研发出这个能够直接
把神经递质信号转换为荧光信号的高效探针,为整个领域提供了一个“非常酷”而且有
用的工具。
关于未来的研究计划,李毓龙表示,他们会综合受体的结构信息,利用分子生物学手段
,继续提升探针的信噪比。接下来,他们将致力于开发包括神经肽在内的多种神经递质
、调质的探针,甚至是不同光谱范围或是基于生物发光的探针,以满足同行们更多的研
究需求。
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