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在学界格列卫的发展史是被用来嘲讽诺华的短视和逐利的。。。
[版面:军事天地][首篇作者:alexsung] , 2018年07月12日22:56:46 ,185次阅读,1次回复
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alexsung
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发信人: alexsung (Keep your feet on the ground.), 信区: Military
标  题: 在学界格列卫的发展史是被用来嘲讽诺华的短视和逐利的。。。
发信站: BBS 未名空间站 (Thu Jul 12 22:56:46 2018, 美东)

肖邛(中科院生物化学博士):格列卫应该用来嘲讽药厂,怎么就封神了?

在学界格列卫的发展史是被用来嘲讽诺华的短视和逐利的,怎么电影一出就封神了……

具体到格列卫,简要发展史如下:

1960年,David Hungerford发现在一类白血病人中多出一条染色体,他们把这类现象命
名为费城染色体。当时他们受到无数嘲讽,因为没人相信人会多一条染色体。

1970年,Janet Rowley发现这染色体是怎么出现的,他们发现是第9和第22号染色体发
生了重组,并且因为重组,bcr和abl两个基因融合到了一起,形成了一个新的酶。


图片来源:作者提供,下同

后来到了1990年,David Baltimore等人发现尽管这个新酶在常规致癌实验中不能让细
胞成癌,但是可以让血细胞变成白血病。以上的工作是决定性的,找到了致病的靶点,
好比修车工找到了车哪里出了问题。

接下来的工作是怎么修。这部分工作持续了30年,产生了两个拉斯克奖,完全是学界完
成的。一般来说大家都认为既然是这个酶导致了CML(观察者网注:慢性粒细胞白血病
),那么把这个酶关住,癌细胞就死掉了,这就叫靶向治疗。

而且治疗CML很容易,因为这个酶是一个新产生的酶,把他关住不会影响病人其他组织
的正常生理功能。相反当时大家(特别是药厂)都担忧其他癌症的靶向药搞不出来,因为
易瑞沙等针对的靶点在身体很多组织都有,大家担心药物杀死癌细胞的时候也把其他细
胞杀死了,会有严重的副作用,扯远了。

当时大家会用大范围筛选的方式找酶的抑制剂,试图关掉这个酶。背后又是无数生物学
家、化学家的工作,一拥而上。

1990年Witte找到第一个可以抑制这个酶的化合物。这个化合物可以在培养皿里抑制恶
化的血细胞的生长。这还是一堆人的工作。然而这个化合物不能拿来做药,因为还会抑
制其他很多酶,特异性不好。抑制剂和奥运会一样,都是更高,更快,更强。大家还在
开发更强的,更稳定的,更特异的化合物。学界都知道这是个金矿。以上还是学界完成
的。

然后就轮到药企登场咯。药企的优势是什么呢? 财大气粗,所以药企有很大的化合物
库,里面有上百万种化合物可供筛选。诺华前身Ciba的Lydon在1996年找着了一个化合
物可以抑制BCR/ABL(观察者网注:与慢性粒细胞白血病相关的基因,见上图),特异
性很好。然而,Ciba高层并不喜欢这个项目,因为CML病人太少了,收不回成本。

Lydon不死心,又找了高校的Drucker一起做这个小分子,在学界造成了很大的影响。于
是学界又是一哄而上,很多人从不同角度证明这个小分子在细胞和动物模型里能杀死
CML,副作用小。但是Ciba还是不愿意做这个药,同样的原因:市场太小。

后来折腾了很久,数据越来越充分,Ciba已经重组为诺华,在Drucker和病人的呼吁下
,管理层终于给Drucker、Sawyers一点钱,支持他们做临床研究,于是他们与医院合作
开始了小范围的临床研究,发表了这篇划时代的研究。



他们的联系方式如下图,仍然是以学界为主导。


这个临床研究又产生了一个拉斯克奖,Druker、Lyndon、Swayers获得了2009年拉斯科
临床奖。终于,诺华决定把这个小分子送上市场,就是格列卫。怎么搞的好像50年的研
究,5个拉斯克都成了诺华的。要说谁是最大的功臣,只能归功于美国人真是有钱,几
十年如一日的往生物医药砸钱。

临床研究没有药企也一样做,高投入高风险的事情最好是国家主持完成。中国以前做急
性白血病的临床实验根本不用药厂掺和。临床研究其实也不应该那么贵,是美国的临床
研究特别贵。做抗癌药一个病人要10万美元,层层的跑冒滴漏。这种事也就美国人干得
出来。

现在大化合物库高校一样有。如今的模式已经是高校直接筛出有功能的小分子,学校投
钱加从联邦申请经费(Small Business Innovation Research)成立小公司,做出点东西
比方说做完1期,2a期然后再卖给大药厂了……

Sawyers这个神人后来又筛了二代格列卫,达沙替尼卖给了施贵宝;治疗前列腺癌的恩
杂鲁胺卖给了medivation和安斯泰来(国内未上市,在美国一年8-10万美元),药物上市
后辉瑞买了medivation公司; Apalutamide给了强生。

你说谁才是抗癌药的关键角色,难道没了药厂就只能吃带毛的猪肉?

2016年NIH下属国家癌症研究所经费预算50亿美元,给白血病的经费是2.4亿美元,肺癌
2.8亿,乳腺癌5亿,前列腺癌2.4亿, 直肠癌2亿。这五项加起来就有约15亿美元经费
。我国2017年面上项目生命科学部(包括农学,生态,食品)经费共计17亿RMB,医学
科学部一共24亿;重点项目合计6亿。当然我国还有重大专项啦,先导项目啦之类的,
但是生物医学口并拿不到多少钱,没记错的话生命科学部973拿钱最多的是农学。


美国几种主要肿瘤死亡人数,及每个死亡的病人平均摊到的联邦科研经费数(2013)

这就是为什么美国新药比较多的原因了。现在的大药厂越来越变成了一个风投的角色。
从药物开发流程来看,靶点、小分子、优化是学界和小公司做的;常规的吸收、代谢、
安全性、毒理是外包公司做的;生产是精细化工做的;临床研究是医院做的。药厂的核
心业务越来越向市场,投资,(开发及上市后)临床研究,申报这几个领域集中。

开发时的临床研究这一块风险高投资大,完全可以由国家主持,药企由药企退回到药厂
的角色,我国几十年前也是这么做的。


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※ 修改:·alexsung 於 Jul 12 22:57:40 2018 修改本文·[FROM: 2605:a601:911:dc]
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ygzygz
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发信人: ygzygz (yg), 信区: Military
标  题: Re: 在学界格列卫的发展史是被用来嘲讽诺华的短视和逐利的。。。
发信站: BBS 未名空间站 (Thu Jul 12 23:09:56 2018, 美东)



从找到染色体突变,到搞成药物。靠的是6个人。这6个人,成就了一个伟大的药物。

其中,3个病理医生,一个血液病医生, 一个转基础科研的内科医生,一个医学院生物
化学毕业的PhD








【 在 alexsung (Keep your feet on the ground.) 的大作中提到: 】
: 肖邛(中科院生物化学博士):格列卫应该用来嘲讽药厂,怎么就封神了?
: 在学界格列卫的发展史是被用来嘲讽诺华的短视和逐利的,怎么电影一出就封神了……
: 具体到格列卫,简要发展史如下:
: 1960年,David Hungerford发现在一类白血病人中多出一条染色体,他们把这类现象命
: 名为费城染色体。当时他们受到无数嘲讽,因为没人相信人会多一条染色体。
: 1970年,Janet Rowley发现这染色体是怎么出现的,他们发现是第9和第22号染色体发
: 生了重组,并且因为重组,bcr和abl两个基因融合到了一起,形成了一个新的酶。
: http://i.guancha.cn/news/social/2018/07/13/20180713083223605.jpg
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: 后来到了1990年,David Baltimore等人发现尽管这个新酶在常规致癌实验中不能让细
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